字希乐，彭城沛县(今属江苏)人。少有大志，初为州从事。桓玄篡权，与刘裕、何无忌等原北府兵将领起兵讨玄，授冠军将军、青州刺史。桓玄败死，进平巴陵，讨平桓玄余党，进号抚军将军、豫州刺史，加散骑常侍，封公。领兵镇压孙恩起义，为孙恩击败。累迁卫将军、荆州刺史，镇江陵。后为刘裕猜忌，刘裕率军攻江陵，毅兵败自缢身死。